氘（Deuterium）作為氫（Hydrogen）的穩(wěn)定同位素，在地球上的豐度為5%，且大多以重水（D?O）的形式存在于海水與普通水中。氘由一個(gè)質(zhì)子、一個(gè)中子和一個(gè)電子組成，由1931年美國(guó) H.C.尤里和 F.G.布里克維德在液氫中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)尤里的建議，重氫被命名為Deuterium，在希臘語(yǔ)中是“第二”的意思。現(xiàn)階段，氘代試劑已廣泛應(yīng)用在核磁共振、生物醫(yī)藥、光電顯示、OLED藍(lán)光主體材料等領(lǐng)域。
氘代試劑可避免普通溶劑氫原子干擾，進(jìn)而提升有機(jī)分子氫元素分析的準(zhǔn)確率，是核磁共振檢測(cè)的基礎(chǔ)材料。氘代試劑產(chǎn)品種類較多，包括氘代丙酮、氘代苯、氘代四氫呋喃、氘代氫氧化鈉、氘代氯仿、氘代二甲基亞砜等。氘代試劑通常是由氘代水制備的，氘代水于上世紀(jì)四十年代開始工業(yè)化生產(chǎn)，目前全球主要生產(chǎn)國(guó)家為印度、美國(guó)、阿根廷以及日本等。 與氫相比，氘的摩爾體積更小(每原子0.140cm3/mol)，親脂性更低(ΔlogPoct=-0.006)，兩者在pKa上可能具有細(xì)微差異。此外，C-D鍵長(zhǎng)更短(0.005?)，有時(shí)對(duì)氧化環(huán)境更穩(wěn)定。氘含有一個(gè)中子，質(zhì)量是H的兩倍，導(dǎo)致C-D鍵的振動(dòng)伸縮頻率比C-H減小，因此具有更低的基態(tài)能量。因此，C-D鍵斷裂所需的活化能要高于C-H鍵，反應(yīng)速率也更慢(速率常數(shù)kH＞kD)。 盡管存在著上述差異，氘取代氫仍是電子等排策略中最保守的例子。氘保持著與氫相似的幾何結(jié)構(gòu)以及空間上的可變性。因此，氘修飾的化合物通常能保持生物化學(xué)上的活性和選擇性。藥物中氫原子的氘代可能給藥物分子帶來(lái)意想不到的性質(zhì)，在藥物化學(xué)中得到了廣泛應(yīng)用，已成為重要的藥物設(shè)計(jì)策略之一。
- 氘代改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
研究表明氘代可以改善藥物的PK參數(shù)。通常來(lái)說(shuō)，藥物分子氘代成功后，藥物的AUC增加，清除率減少，Cmax和t1/2通常會(huì)增加，而Tmax受影響較小，此外，生物利用度可能也會(huì)受到影響(當(dāng)存在首過(guò)效應(yīng)時(shí))。
氘代一個(gè)易代謝位點(diǎn)以減少不必要代謝物的形成，同時(shí)增加活性代謝物的形成的過(guò)程稱為代謝分流(metabolic shunting)。氘介導(dǎo)的代謝分流可以改善非氘代藥物的副作用，如與奈韋拉平相比，d3-奈韋拉平的皮疹副作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度降低；d1-依非韋倫的大鼠腎毒性減弱；[d5-乙基]-他莫昔芬的遺傳毒性低于他莫昔芬。
- 氘代穩(wěn)定化學(xué)不穩(wěn)定的立體異構(gòu)體
自1992年以來(lái)，越來(lái)越多最初是外消旋體的化合物已被分離、評(píng)估，并發(fā)展為單一的優(yōu)勢(shì)對(duì)映體用于臨床，即優(yōu)勢(shì)對(duì)映體。對(duì)于一些化合物，由于立體異構(gòu)體在體外和/或體內(nèi)的快速相互轉(zhuǎn)換，分離出單一立體異構(gòu)體存在很大困難，在這種情況下，用氘取代單個(gè)立體異構(gòu)體的手性中心的酸性質(zhì)子可能會(huì)降低原子的抽提率(the rate of atom abstraction)，以穩(wěn)定化學(xué)不穩(wěn)定的立體異構(gòu)體。
丁苯那嗪(Deutetrabenazine)是全球首個(gè)上市的氘代藥物。2017年丁苯那嗪被FDA批準(zhǔn)用于治療與亨廷頓癥相關(guān)的舞蹈病和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，與已上市的母體藥物四苯喹嗪的適應(yīng)癥相同，氘代后的藥物能顯著減慢代謝過(guò)程，從而降低用藥頻率，丁苯那嗪的上市是該領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。多納非尼(Donafenib)是全球第二個(gè)上市的氘代藥物。2021年NMPA批準(zhǔn)多納非尼上市，用于肝細(xì)胞癌患者治療，多納非尼將索拉非尼分子的吡啶酰jiaan基上的甲基的氫用氘替換，代謝性能得到優(yōu)化。
氘在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段就被引入以優(yōu)化新藥研發(fā)過(guò)程中的先導(dǎo)化合物。如BMS-986165和VX-984。BMS-986165(31)是一種有效的(Ki=0.02nM)選擇性酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制劑，在一些臨床前模型中已經(jīng)顯示出了它的有效性。VX-984(32)是一種選擇性的DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑，已經(jīng)完成了治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的I期臨床。
還有一些處于臨床的氘代化合物是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氘代形式。亞油酸中亞甲基的C-H鍵較弱，可以被活性氧裂解，從而引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程。11,11-d2-亞油酸乙酯(RT001)，是基于雙烯丙基亞甲基可以通過(guò)雙氫-氘取代而穩(wěn)定的基礎(chǔ)上開發(fā)的，從而減少脂質(zhì)過(guò)氧化的進(jìn)程。RT001在一些自由基相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的體外和體內(nèi)模型中取得了令人鼓舞的結(jié)果。最近I/II期試驗(yàn)測(cè)試了RT001 的初步療效、安全性和 PK 特性，結(jié)果表明RT001是安全的、耐受性良好的，并且可以改善弗里德希共濟(jì)失調(diào)患者的運(yùn)動(dòng)能力。OLED（Organic Light-Emitting Diode），學(xué)名“有機(jī)發(fā)光二極管”，作為一種固體光源，它具有低電壓驅(qū)動(dòng)、小型輕量、自發(fā)光、視角廣、易折疊等優(yōu)點(diǎn)，在畫質(zhì)、效能、成本及用途上，它的表現(xiàn)都比液晶屏(LCD)優(yōu)異很多，被業(yè)界公認(rèn)為最具有發(fā)展?jié)摿Φ娘@示裝置。隨著5G時(shí)代的到來(lái)，OLED 的應(yīng)用可以延伸到電子產(chǎn)品領(lǐng)域、商業(yè)領(lǐng)域、交通領(lǐng)域、工業(yè)控制領(lǐng)域和醫(yī)用領(lǐng)域當(dāng)中，OLED產(chǎn)業(yè)有望迎來(lái)發(fā)展的“黃金十年"。OLED面板前期一直由于藍(lán)光材料使用壽命問(wèn)題受到行業(yè)質(zhì)疑。OLED發(fā)光層主要由紅光材料、綠光材料以及藍(lán)光磷材料三者混合成白光，最終實(shí)現(xiàn)全色域發(fā)光。在OLED的光能量機(jī)制中，由于藍(lán)光光子的能量較高，壽命也因此最短。藍(lán)光的特殊性也注定受到產(chǎn)業(yè)層面的關(guān)注，因此OLED面板的市場(chǎng)化需要技術(shù)層面的支持，尤其是OLED電視對(duì)于使用壽命的要求高于智能手機(jī)。提高OLED藍(lán)光壽命成為研究人員亟待解決的一大難題。通過(guò)對(duì)OLED基體材料改性是延長(zhǎng)其壽命最直接方法，但隨意改動(dòng)有機(jī)材料的結(jié)構(gòu)可能會(huì)導(dǎo)致材料性質(zhì)發(fā)生明顯變化，所以這個(gè)改動(dòng)必須謹(jǐn)慎。氘由于具有比氫更大的原子質(zhì)量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩(wěn)定(6-9倍)。在OLED基體材料中，不穩(wěn)定的雜環(huán)碳?xì)滏I的氫/氘交換可以延長(zhǎng)器件的壽命，而且其他化學(xué)性質(zhì)不會(huì)有明顯差別。此外，由于“重原子效應(yīng)”，在藍(lán)光材料中引入氘原子后，發(fā)光分子的自旋軌道耦合作用將得到增強(qiáng)，從而有利于磷光的產(chǎn)生，提高其量子效率。研究發(fā)現(xiàn)，用C-D鍵替換主結(jié)構(gòu)中的C-H鍵，OLED基體材料能承受住比非氘代材料大20倍的電流，可以將OLED器件的壽命延長(zhǎng)5-20倍。2022年5月，韓國(guó)LG在美國(guó)加利福利亞州圣何塞舉行的SID 2022上展示下一代OLED解決方案-“OLED EX”。與以往的OLED屏幕相比，OLED EX重大改變之一是使用了氘化合物，制造發(fā)出更強(qiáng)光的高效有機(jī)發(fā)光二極管，首次將有機(jī)發(fā)光元件中存在的氫元素轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的氘應(yīng)用到OLED EX。再結(jié)合個(gè)性化的算法，以增強(qiáng)有機(jī)發(fā)光二極管的穩(wěn)定性和效率，從而提高整體顯示性能和效果。這一技術(shù)的發(fā)布，昭示著氘代材料在OLED改性領(lǐng)域的巨大潛力。隨著氘代技術(shù)的發(fā)展和成熟，用氘代替氫的策略在藥物和材料研究中的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛。現(xiàn)階段，全球氘代產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到62億元左右，隨著氘代藥物、氘代材料的大規(guī)模應(yīng)用，未來(lái)十年，全球氘代產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模有望迎來(lái)爆發(fā)增長(zhǎng)期。針對(duì)氘標(biāo)記化合物如何制備，國(guó)外已形成較為完整的技術(shù)和產(chǎn)品鏈，但出于技術(shù)保密和產(chǎn)品壟斷等原因，不僅關(guān)于合成的技術(shù)文獻(xiàn)和專利鮮有公開，且相關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法也很少公開發(fā)表。目前國(guó)內(nèi)氘代物合成技術(shù)落后，大部分氘代試劑（如氘水、氘氣、氘代甲醇等基礎(chǔ)原料）仍依賴進(jìn)口，氘代原料藥成本較高，成為限制我國(guó)氘代化合物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵瓶頸。近年來(lái)，本土氘代試劑企業(yè)也在加速崛起，爭(zhēng)奪國(guó)內(nèi)氘代試劑市場(chǎng)份額。因此，重視自主氘代物合成技術(shù)開發(fā)、推動(dòng)常用氘代試劑特別是氘代水的工業(yè)化生產(chǎn)，進(jìn)而讓我國(guó)企業(yè)能以相對(duì)廉價(jià)的氘代原料為氘源制備氘代藥物，將成為我國(guó)氘代藥物產(chǎn)業(yè)取得成功的關(guān)鍵要素之一。
